ADCETRIS® (brentuximab vedotin)
Indication thérapeutique
ADCETRIS est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) CD30+ récidivant ou réfractaire :
1. après une autogreffe de cellules souches (ASCT) ou
2. après au moins deux thérapies antérieures lorsque la GCS ou la chimiothérapie multi-agents n'est pas une option thérapeutique.
ADCETRIS est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une HL CD30+ à risque accru de rechute ou d'une chimiothérapie à agents multiples. présentant un risque accru de rechute ou de progression après une ASCT.
ADCETRIS est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de d'un lymphome systémique anaplasique à grandes cellules (sALCL) récidivant ou réfractaire.
Mécanisme d'action
Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui délivre un agent antinéoplasique entraînant une mort cellulaire apoptotique sélectivement dans les cellules tumorales exprimant le CD30. Des données non cliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC au CD30 à la surface de la cellule déclenche l'internalisation du complexe ADC-CD30, qui circule ensuite vers le compartiment lysosomal. À l'intérieur de la cellule, une seule espèce active définie, le MMAE, est libérée par clivage protéolytique. La liaison du MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et entraîne la mort apoptotique de la cellule tumorale exprimant le CD30. Les HL classiques et les sALCL expriment le CD30 comme antigène à la surface de leurs cellules malignes. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, de la ligne de traitement ou de l'état de la greffe. Ces caractéristiques font du CD30 une cible pour une intervention thérapeutique. Grâce à son mécanisme d'action ciblant le CD30, le brentuximab vedotin est capable de surmonter la chimiorésistance, car le CD30 est systématiquement exprimé chez les patients réfractaires à la chimiothérapie multi-agents, quel que soit le statut de la greffe antérieure. Le mécanisme d'action du brentuximab vedotin ciblant le CD30, l'expression constante du CD30 dans l'ensemble des spectres thérapeutiques et de la maladie de la HL classique et de la sALCL, ainsi que les preuves cliniques dans deux tumeurs malignes CD30-positives après plusieurs lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients atteints de HL classique et de sALCL en rechute et réfractaires, avec ou sans ASCT préalable. Des contributions au mécanisme d'action par d'autres fonctions associées aux anticorps n'ont pas été exclues.
Modalités de remboursement
ADCETRIS est remboursé pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) CD30+ récidivant ou réfractaire :
1. après une autogreffe de cellules souches (ASCT) ou
2. après au moins deux thérapies antérieures lorsque la GCS ou la chimiothérapie multi-agents n'est pas une option de traitement.
ADCETRIS est remboursé pour le traitement des patients adultes souffrant de d'un lymphome systémique anaplasique à grandes cellules (sALCL) récidivant ou réfractaire.
§ 7280000 , chapitre IV (21 décembre 2001), version papier disponible sur le site de l'Institut national d'assurance maladie invalidité
1,8 mg, Q3W
Le nombre maximum de cycles remboursables est limité à 16 au total.
Administration et dosage
Le brentuximab vedotin doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée est de 1,8 mg/kg en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
La dose initiale recommandée pour le retraitement des patients atteints de d'une HL ou d'une sALCL récidivante ou réfractaire qui ont déjà répondu à un traitement par ADCETRIS est de 1,8 mg/kg. traitement par ADCETRIS est de 1,8 mg/kg en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement peut également être Le traitement peut également être commencé à la dernière dose tolérée.
Modifications de la dose
Toxicité
Généralités
Si le poids du patient est supérieur à 100 kg, le calcul de la dose doit utiliser 100 kg.
La numération sanguine complète doit être contrôlée avant l'administration de chaque dose de ce traitement.
Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients atteints d'une HL ou d'une sALCL en rechute ou réfractaire, dont la maladie est stable ou meilleure, doivent recevoir au moins un an de traitement. maladie stable ou mieux doivent recevoir un minimum de 8 cycles et jusqu'à un maximum de 16 cycles (environ 1 an). maximum de 16 cycles (environ 1 an).
Pour les patients atteints d'une HL présentant un risque accru de rechute ou de progression après une ASCT, le traitement par ADCETRIS doit débuter après la récupération de l'ASCT, selon le jugement clinique. ASCT sur la base d'un jugement clinique. Ces patients doivent recevoir jusqu'à 16 cycles.
Neutropénie
Si une neutropénie apparaît au cours du traitement, elle doit être traitée en retardant la dose. retarder la dose. Voir le tableau 1 ci-dessous pour les recommandations de dosage appropriées
Tableau 1 : Recommandations de dosage en cas de neutropénie
| Severity grade of neutropenia (signs and symptoms [abbreviated description of CTCAEa]) |
Modification of dosing schedule |
| Grade 1 (3 9/L) or Grade 2 (<1500 - 1000/mm3 <1.5 – 1.0 x 109/L) |
Continue with the same dose and schedule |
| Grade 3 (<1,000 – 500/mm³ <1.0 – 0.5 x 109/L) or Grade 4 (<500/mm3 <0.5 x 109/L) |
Withhold dose until toxicity returns to ≤ Grade 2 or baseline then resume treatment at the same dose and schedule b. Consider growth factor support (G-CSF or GM-CSF) in subsequent cycles for patients who develop Grade 3 or Grade 4 neutropenia. |
a. Classement basé sur les critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 du National Cancer Institute (NCI) ; voir le tableau ci-dessous. Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 de l'Institut national du cancer (NCI) ; voir le tableau ci-dessous. Neutrophiles/granulocytes ; LLN= limite inférieure de la normale
b. Les patients qui développent une lymphopénie de grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement sans interruption.
Neuropathie périphérique
Si une neuropathie périphérique sensorielle ou motrice apparaît ou s'aggrave pendant le traitement, voir le tableau 2 ci-dessous pour les dosages appropriés. traitement, voir le tableau 2 ci-dessous pour les recommandations posologiques appropriées.
Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensorielle ou motrice
| Severity of peripheral sensory or motor neuropathy (signs and symptoms [abbreviated description of CTCAEa]) |
Modification of dose and schedule |
| Grade 1 (paraesthesia and/or loss of reflexes, with no loss of function) | Withhold dose until toxicity returns to ≤ Grade 1 or baseline, then restart treatment at a reduced dose of 1.2 mg/kg every 3 weeks |
| Grade 2 (interfering with function but not with activities of daily living) or Grade 3 (interfering with activities of daily living) |
Withhold dose until toxicity returns to ≤ Grade 1 or baseline, then restart treatment at a reduced dose of 1.2 mg/kg every 3 weeks |
| Grade 4 (sensory neuropathy which is disabling or motor neuropathy that is life-threatening or leads to paralysis) | Discontinue treatment |
a. Classification basée sur les critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 du National Cancer Institute (NCI) ; voir neuropathie : motrice ; neuropathie : sensorielle ; et douleur neuropathique.
Insuffisance hépatique
La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est de 1,2 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables.
Insuffisance rénale
La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est de 1,2 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables.
Interactions médicamenteuses
Interaction avec des médicaments métabolisés par la voie du CYP3A4 (inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4)
L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, a augmenté l'exposition aux antimicrotubules. CYP3A4 et de la P-gp, a augmenté l'exposition à l'agent antimicrotubuleux MMAE d'environ 73 %. antimicrotubules d'environ 73 % et n'a pas modifié l'exposition plasmatique au brentuximab vedotin. au brentuximab vedotin. Par conséquent, l'administration concomitante de brentuximab brentuximab vedotin avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp peut augmenter l'incidence de la neutropénie. l'incidence de la neutropénie. En cas de neutropénie, se référer au tableau 1 : Recommandations posologiques en cas de neutropénie.
L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, n'a pas modifié l'exposition plasmatique au brentuximab vedotin. Bien que les données pharmacocinétiques soient limitées, l'administration conjointe de rifampicine rifampicine a semblé réduire les concentrations plasmatiques des métabolites du MMAE qui ont pu être dosés. qui ont pu être dosées.
L'administration concomitante de midazolam, un substrat du CYP3A4, et de brentuximab vedotin n'a pas modifié le métabolisme du midazolam ; on ne s'attend donc pas à ce que le brentuximab vedotin ne devrait pas modifier l'exposition aux médicaments métabolisés par le CYP3A4. métabolisés par les enzymes CYP3A4.
Interactions entre les médicaments et les aliments
Teneur en sodium des excipients
Ce médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. sodium par dose. A prendre en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Événements indésirables présentant un intérêt particulier
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité d'ADCETRIS est basé sur les données des essais cliniques disponibles, le programme des patients désignés (PPD) et l'expérience post-commercialisation à ce jour. à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrits ci-dessous et dans le tableau 3 ont été déterminées sur la base des données générées par les études cliniques.
Dans l'ensemble des données regroupées d'ADCETRIS en monothérapie dans les études portant sur la LLC, la sALCL et CTCL (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les infections, neuropathie sensorielle périphérique, nausées, fatigue, diarrhée, pyrexie, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, éruption cutanée, toux, vomissements, arthralgie, neuropathie motrice périphérique, réactions liées à la perfusion, prurit, constipation, dyspnée, diminution du poids, myalgie et douleur abdominale. douleurs abdominales.
Des réactions médicamenteuses indésirables graves ont été observées chez 12 % des patients. La fréquence des effets indésirables graves uniques était ≤1%.
Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 24% des patients recevant le brentuximab vedotin.
Les données de sécurité chez les patients traités par ADCETRIS (SGN35-006) ont été conformes à celles observées dans les études pivots combinées. étaient cohérentes avec celles observées dans les études pivotales combinées de phase 2, à l'exception de la neuropathie motrice périphérique, dont l'incidence est l'exception de la neuropathie motrice périphérique, dont l'incidence était plus élevée (28 % contre 9 % dans les études pivots de phase 2) et qui était principalement de grade 2. grade 2. Les patients ont également présenté une incidence plus élevée d'arthralgie, d'anémie de grade 3 d'anémie de grade 3 et de douleurs dorsales par rapport aux patients observés dans les études pivotales de phase 2 combinées. études pivots de phase 2 combinées.
Les données de sécurité chez les patients atteints d'une HL en rechute ou réfractaire qui n'ont pas reçu de cellules souches autologues sont plus élevées que dans les études de phase 2 combinées. n'avaient pas reçu de greffe de cellules souches autologues et qui ont été traités avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg. la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les trois semaines dans une étude de phase 4 à bras unique (n=60). dans une étude de phase 4 à un seul bras (n=60), dans l'étude de phase 1 d'escalade de pharmacologie clinique de phase 1 (n=15 patients) et dans le cadre du NPP (n=26 patients). Le profil de sécurité du produit est conforme à celui des études cliniques pivotales.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables d'ADCETRIS sont répertoriés par système MedDRA, classe d'organes et termes préférés (voir tableau). MedDRA et par terme privilégié (voir tableau 3). À l'intérieur de chaque système de classe d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par catégories de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories de fréquence suivantes Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; Très rare (<1/10 000) ; non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Tableau 3 : Effets indésirables d'ADCETRIS
| System organ class | |
| Infections and infestations | |
| Very common: | Infectiona, upper respiratory tract infection |
| Common: | Sepsis/septic shock, herpes zoster, pneumonia, herpes simplex |
| Uncommon: |
Oral candidiasis, Pneumocystis jiroveci pneumonia, staphylococcal bacteraemia, cytomegalovirus infection or reactivation |
| Frequency not known: | Progressive multifocal leukoencephalopathy |
| Blood and lymphatic system disorders | |
| Very common: | Neutropenia |
| Common: | Anaemia, thrombocytopenia |
| Frequency not known: | Febrile neutropenia |
| Immune system disorders | |
| Frequency not known: | Anaphylactic reaction |
| Metabolism and nutrition disorders | |
| Common : | Hyperglycaemia |
| Uncommon: | Tumour lysis syndrome |
| Nervous system disorders | |
| Very common: | Peripheral sensory neuropathy, peripheral motor neuropathy |
| Common: | Dizziness, demyelinating polyneuropathy |
| Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |
| Very Common: | Cough, dyspnoea |
| Gastro-intestinal disorders | |
| Very common: | Diarrhea, nausea, vomiting, constipation, abdominal pain |
| Uncommon: | Pancreatitis acute |
| Hepatobiliary disorders | |
| Common: |
Alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) increased |
| Skin and subcutaneous tissue disorders | |
| Very common: | Alopecia, pruritus |
| Common: | Rash |
| Rare: | Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis |
| Musculoskeletal and connective tissue disorders | |
| Very common: | Myalgia, arthralgia |
| Common: | Back pain |
| General disorders and administration site conditions | |
| Very common: | Fatigue, chills, pyrexia, infusion-related reactionsb |
| Investigations | |
| Very common: | Weight decreased |
a. Les termes préférés qui ont été rapportés dans le cadre du SOC Infections et infections comprennent la septicémie/le choc septique, l'infection des voies respiratoires supérieures, l'herpès zoster et la pneumonie. respiratoires supérieures, l'herpès zoster et la pneumonie.
b. Les termes préférés associés aux IRR sont les maux de tête, les éruptions cutanées, les douleurs dorsales, les vomissements, les frissons, les nausées, la dyspnée, le prurit et la toux.
Gestion des événements indésirables
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Pancréatite
Toxicité pulmonaire
Syndrome de lyse tumorale
Neuropathie périphérique
Neutropénie fébrile
Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Complications gastro-intestinales
Hépatotoxicité
Hyperglycémie
Pour plus d'informations sur la gestion des effets indésirables, veuillez consulter le RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT.
Teneur en sodium des excipients
Ce médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. sodium par dose. À prendre en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Bilan initial avant le début du traitement
La prémédication peut comprendre du paracétamol, un antihistaminique et un corticostéroïde.
Traitement concomitant
Néant
Évaluation des réponses
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients atteints d'une HL ou d'une sALCL en rechute ou réfractaire et dont la maladie est stable ou meilleure doivent recevoir un minimum de 8 cycles et jusqu'à un maximum de 10 cycles.
maladie stable ou mieux doivent recevoir un minimum de 8 cycles et jusqu'à un maximum de 16 cycles (environ 1 an).
jusqu'à un maximum de 16 cycles (environ 1 an)