Soliris

Soliris est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement de :

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Le bénéfice clinique est démontré chez les patients présentant une hémolyse avec des symptômes cliniques indiquant une activité élevée de la maladie, indépendamment des antécédents transfusionnels.

Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

Soliris est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la myasthénie grave généralisée réfractaire chez les patients porteurs d'anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (AChR) (voir le site web de l'Agence européenne des médicaments pour des informations complètes : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000791/human_med_001055.jsp&mid=WC0b01ac058001d124).

L'éculizumab, le principe actif de Soliris, est un inhibiteur terminal du complément qui se lie spécifiquement à la protéine C5 du complément avec une grande affinité, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la génération du complexe terminal du complément C5b-9. L'éculizumab préserve les premiers composants de l'activation du complément qui sont essentiels à l'opsonisation des micro-organismes et à l'élimination des complexes immuns. Chez les patients atteints d'hémoglobinurie nocturne paroxystique, le traitement par Soliris bloque l'activation terminale incontrôlée du complément et l'hémolyse intravasculaire médiée par le complément qui en résulte. Chez la plupart des patients atteints d'HPN, des concentrations sériques d'éculizumab d'environ 35 microgrammes/ml sont suffisantes pour permettre une inhibition quasi complète de l'hémolyse intravasculaire médiée par le complément terminal. Chez les patients atteints d'HPN, l'administration chronique de Soliris a entraîné une réduction rapide et durable de l'activité hémolytique médiée par le complément. Chez les patients atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), l'activation terminale incontrôlée du complément et la microangiopathie thrombotique médiée par le complément qui en résulte sont bloquées par le traitement par Soliris. Tous les patients traités par Soliris, lorsqu'il est administré selon les recommandations, ont présenté une réduction rapide et durable de l'activité terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHUa, des concentrations sériques d'éculizumab d'environ 50 à 100 microgrammes/ml sont suffisantes pour une inhibition essentiellement complète de l'activité terminale du complément. Chez les patients atteints de SHUa, l'administration chronique de Soliris a entraîné une réduction rapide et durable de la microangiopathie thrombotique médiée par le complément.

En Belgique, Soliris est remboursé pour la PNH et l'aHUS selon les critères suivants :

PNH:

Soliris est remboursé en Belgique pour les patients atteints de PNH, diagnostiqués par cytométrie de flux, présentant un clone de cellules souches hématopoïétiques de type III d'au moins 10 %, et ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 2 dernières années.

aHUS :

Soliris est remboursé en Belgique pour les patients atteints d'aHUS, défini par la présence simultanée de :

- une anémie hémolytique microangiopathique, avec ou sans thrombocytopénie (<150.000 thrombocytes/mm³ ou une diminution de la quantité totale de thrombocytes de >25% par rapport à la ligne de base), avec un test de Coombs direct négatif, une augmentation de la LDH, une diminution de l'hémoglobine, et/ou une diminution de l'haptoglobine, et/ou une réticulocytose et > 1% de schistocytes.

- ET une activité ADAMTS13 > 10 %, et la présence d'un ou plusieurs des facteurs suivants :

o Symptômes neurologiques incluant confusion, AVC, crises d'épilepsie et coma,

o ET/OU dysfonctionnement rénal avec augmentation de la créatinine sérique, diminution du DFG, et/ou protéinurie et/ou hématurie,

o ET/OU symptômes pathologiques de microangiopathie thrombotique aiguë dans la biopsie rénale,

o ET/OU symptômes gastro-intestinaux incluant diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales et gastro-entérite,

o ET/OU dysrégulation cardiovasculaire avec cardiomyopathie et/ou crise cardiaque.

- Le diagnostic de SHU ne peut être retenu que si d'autres causes de microangiopathie thrombotique (purpura thrombocytopénique thrombotique dû à un déficit congénital en ADAMTS13 ou à des anticorps anti-ADAMTS13, syndrome HELLP) ou de TMA avec d'autres formes de SHU (STEC-HUS, SHU associé à une pathologie sous-jacente, SHU dû à une infection par Streptococcus pneumonia ou Influenza A /H1N1, SHU dû à la prise de médicaments, SHU avec déficit en cobalamine C ou SHU lié à des mutations DGKE) sont exclues.

- Analyse prouvée (ou demandée et en cours dans le cas d'une première demande de remboursement) d'un dysfonctionnement de la voie alternative du complément par :

o Des mutations génétiques de CFH, CFI, MCP, C3, CFB ou THBD,

o ET/OU la présence d'anticorps anti-CFH.

Pour plus de détails, veuillez consulter le site www.riziv.fgov.be

Soliris doit être administré par un professionnel de la santé et sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques, rénaux ou neuromusculaires.

Posologie

Patients adultes :

Dans l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) :

Le schéma posologique de l'HNP pour les patients adultes (≥18 ans) consiste en une phase initiale de 4 semaines suivie d'une phase d'entretien :

Phase initiale : 600 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines.

Phase d'entretien : 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes pendant la cinquième semaine, puis 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 ± 2 jours.

Dans le cas du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) :

Le schéma posologique du SHUa pour les patients adultes (≥18 ans) consiste en une phase initiale de 4 semaines suivie d'une phase d'entretien :

Phase initiale : 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines.

Phase d'entretien : 1 200 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes pendant la cinquième semaine, suivis de 1 200 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 ± 2 jours.

Patients pédiatriques atteints de PNH et d'aHUS :

Les patients pédiatriques atteints de PNH et d'aHUS dont le poids corporel est ≥ 40 kg sont traités selon les recommandations posologiques pour adultes, respectivement.

Chez les patients pédiatriques atteints de PNH et d'aHUS dont le poids corporel est inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris est le suivant :

Soliris n'a pas été étudié chez les patients atteints de PNH pesant moins de 40 kg. La posologie de Soliris pour les patients atteints de PNH pesant moins de 40 kg est basée sur la posologie utilisée pour les patients atteints de SHUa et pesant moins de 40 kg.

Pour les patients adultes atteints de SHUa et les patients pédiatriques atteints de SHUa, une dose supplémentaire de Soliris est nécessaire dans le cadre d'une PE/PI concomitante (plasmaphérèse ou échange de plasma, ou perfusion de plasma frais congelé) :

Surveillance du traitement

Les patients atteints de SHUa doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de microangiopathie thrombotique (MAT).

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Soliris pendant toute la vie du patient, à moins que l'arrêt de Soliris ne soit cliniquement indiqué.

Personnes âgées

Soliris peut être administré aux patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe aucune preuve suggérant que des précautions particulières sont nécessaires lors du traitement des personnes âgées, bien que l'expérience de Soliris dans cette population de patients soit encore limitée.

Mode d'administration

Ne pas administrer par injection intraveineuse en poussée ou en bolus. Soliris doit uniquement être administré par perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous.

Avant l'administration, la solution de Soliris doit être inspectée visuellement pour vérifier qu'elle ne contient pas de particules et qu'elle n'est pas décolorée.

Instructions :

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne le respect de l'asepsie.

Prélever la quantité totale de Soliris dans le(s) flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans une poche de perfusion.

Diluer Soliris à une concentration finale de 5 mg/ml en l'ajoutant à la poche de perfusion en utilisant comme diluant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) ou une solution de dextrose à 5 % dans de l'eau.

Le volume final d'une solution diluée à 5 mg/ml est de 60 ml pour des doses de 300 mg, 120 ml pour des doses de 600 mg, 180 ml pour des doses de 900 mg et 240 ml pour des doses de 1200 mg. La solution doit être claire et incolore.

Agiter doucement la poche de perfusion contenant la solution diluée pour assurer un mélange complet du produit et du diluant.

Il convient de laisser la solution diluée se réchauffer à température ambiante avant de l'administrer en l'exposant à l'air ambiant.

Jeter toute portion inutilisée restée dans un flacon, car le produit ne contient pas de conservateurs.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La solution diluée de Soliris doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 25 à 45 minutes chez l'adulte et 1 à 4 heures chez l'enfant, par gravité, à l'aide d'un pousse-seringue ou d'une pompe à perfusion. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant l'administration au patient.

Les patients doivent être surveillés pendant une heure après la perfusion. Si un événement indésirable survient pendant l'administration de Soliris, la perfusion peut être ralentie ou arrêtée à la discrétion du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser deux heures chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) et quatre heures chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

Toxicité

La spécificité de l'éculizumab pour le C5 dans le sérum humain a été évaluée dans deux études in vitro.

La réactivité tissulaire croisée de l'éculizumab a été évaluée en déterminant la liaison à un panel de 38 tissus humains. L'expression de C5 dans le panel de tissus humains examinés dans cette étude est cohérente avec les rapports publiés sur l'expression de C5, puisque C5 a été rapporté dans les muscles lisses, les muscles striés et l'épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n'a été observée.

L'éculizumab n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal en raison de l'absence d'activité pharmacologique chez les espèces non humaines.

Dans une étude de toxicité de 26 semaines réalisée chez la souris avec un anticorps de substitution dirigé contre le C5 murin, le traitement n'a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L'activité hémolytique au cours de l'étude a été efficacement bloquée chez les souris femelles et mâles.

Aucun effet lié au traitement ou effet indésirable n'a été clairement observé dans les études de toxicologie de la reproduction chez les souris avec un anticorps terminal de substitution inhibiteur du complément, qui a été utilisé pour évaluer la sécurité de la reproduction du blocage du C5. Ces études comprenaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité pour le développement et du développement pré et post-natal.

Lorsque l'exposition maternelle à l'anticorps a eu lieu pendant l'organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 enfants nés de mères exposées à la dose d'anticorps la plus élevée (environ 4 fois la dose maximale de Soliris recommandée chez l'homme, sur la base d'une comparaison du poids corporel) ; cependant, l'exposition n'a pas augmenté la perte fœtale ou la mort néonatale.

Aucune étude animale n'a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l'éculizumab.

La sécurité et l'efficacité de Soliris n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Résumé du profil de sécurité

Des données de sécurité complémentaires ont été obtenues à partir de 29 études cliniques achevées et d'une étude en cours, qui ont inclus 1 407 patients exposés à l'éculizumab dans dix populations de maladies, dont la PNH et l'aHUS, et le gMG réfractaire. L'effet indésirable le plus fréquent était la céphalée (survenue principalement au cours de la phase initiale) et, parmi toutes les ^infections à méningocoques, l'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la septicémie à méningocoques.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir des notifications spontanées et dans les essais cliniques terminés sur l'éculizumab, y compris les études sur la PNH, l'aHUS et la gMG réfractaire. Les effets indésirables rapportés à une fréquence très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100 à <1/10), peu fréquente (≥1/1 000 à <1/100) ou rare (≥1/10 000 à <1/1 000) avec l'éculizumab, sont listés par système, classe d'organe et terme préféré. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez 1 407 patients inclus dans l'ensemble des essais cliniques sur l'éculizumab, y compris des patients atteints de PNH, de SHUa et de gMG réfractaire, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.

*Voir le paragraphe Description des effets indésirables sélectionnés

^a=L'infection à méningocoques comprend le groupe de PT suivant : septicémie à méningocoques, méningite à méningocoques, infection à méningocoques : septicémie à méningocoques, méningite à méningocoques, infection à Neisseria ; ^{b =} effets indésirables identifiés dans les rapports de pharmacovigilance ;

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans toutes les études cliniques, y compris les essais cliniques sur la PNH et le SHUa, l'effet indésirable le plus grave a été la septicémie à méningocoques.

Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2 % des patients atteints de PNH à l'aide d'un test ELISA et chez 3 % des patients atteints de SHU à l'aide d'un test ECL Bridging Format. Comme pour toutes les protéines, il existe un risque d'immunogénicité.

Des cas d'hémolyse ont été rapportés dans le cadre d'un oubli ou d'un retard de dose de Soliris lors d'essais cliniques sur la PNH.

Des cas de complication de microangiopathie thrombotique ont été rapportés dans le cadre d'un oubli ou d'un retard de dose de Soliris lors d'essais cliniques sur le SHUa.

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents atteints de PNH (âgés de 11 à moins de 18 ans) inclus dans l'étude pédiatrique M07-005 sur la PNH, le profil de sécurité est apparu similaire à celui observé chez les patients adultes atteints de PNH. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients pédiatriques était les céphalées.

Chez les patients atteints de SHUa, le profil de sécurité chez les adolescents (patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans) est cohérent avec celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques atteints de SHUa (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études sur le SHUa C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité semble similaire à celui observé chez les patients adultes atteints de SHUa. Les profils de sécurité dans les différents sous-ensembles d'âge pédiatriques semblent similaires.

Population âgée

Aucune différence globale de sécurité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes réfractaires au gMG (< 65 ans).

Patients atteints d'autres maladies

Données de sécurité issues d'autres études cliniques

Des données de sécurité complémentaires ont été obtenues dans 13 études cliniques achevées qui ont inclus 856 patients exposés à l'éculizumab dans d'autres populations de maladies autres que le PNH, l'aHUS ou le gMG réfractaire. Un patient non vacciné chez qui on avait diagnostiqué une glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoques. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'une maladie autre que la PNH, l'aHUS ou la gMG réfractaire étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints de PNH, d'aHUS ou de gMG réfractaire (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n'est ressorti de ces études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de notifier les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Elle permet de continuer à surveiller le rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à notifier tout effet indésirable présumé par l'intermédiaire de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (AFMPS) :

Agence fédérale des médicaments et des produits de santé

Division Vigilance

EUROSTATION II

Victor Hortaplein, 40/ 40

B-1060 Bruxelles

Site web : www.fagg.be

Courrier électronique : adversedrugreactions@fagg-afmps.be

Ou directement au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

Courriel : MedInfo.EMEA@alexion.com

Téléphone : +32 (0)2 548 3667 +32 (0)2 548 3667

Contre-indications

Hypersensibilité à l'éculizumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients suivants : phosphate de sodium monobasique, phosphate de sodium dibasique, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Le traitement par Soliris ne doit pas être initié chez les patients :

• présentant une infection à Neisseria meningitidis non résolue
• qui ne sont pas encore vaccinés contre Neisseria meningitidis, à moins qu'ils ne reçoivent un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu'à 2 semaines après la vaccination.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Soliris ne devrait pas affecter la composante aplasique de l'anémie chez les patients atteints de PNH.

Infection à méningocoques

En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation de Soliris augmente la sensibilité du patient aux infections à méningocoques(Neisseria meningitidis). Une maladie méningococcique due à n'importe quel sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins deux semaines avant de recevoir Soliris, sauf si le risque de retarder le traitement par Soliris l'emporte sur le risque de développer une infection méningococcique. Les patients qui commencent un traitement par Soliris moins de 2 semaines après avoir reçu un vaccin antiméningococcique doivent recevoir un traitement antibiotique prophylactique approprié jusqu'à 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B, lorsqu'ils sont disponibles, sont recommandés pour prévenir les sérogroupes méningococciques communément pathogènes. Les patients doivent être vaccinés conformément aux directives nationales en vigueur en matière de vaccination.

La vaccination peut activer davantage le complément. En conséquence, les patients atteints de maladies médiées par le complément, y compris la PNH et l'aHUS, peuvent présenter des signes et des symptômes accrus de leur maladie sous-jacente, tels que l'hémolyse (PNH) et l'AMT (aHUS). Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les symptômes de la maladie après la vaccination recommandée.

La vaccination peut ne pas être suffisante pour prévenir les infections à méningocoques. Il convient de tenir compte des directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens. Des cas d'infections méningococciques graves ou mortelles ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter les signes précoces d'une infection à méningocoques, être évalués immédiatement en cas de suspicion d'infection et être traités avec les antibiotiques appropriés si nécessaire. Les patients doivent être informés de ces signes et symptômes et des mesures à prendre pour obtenir immédiatement des soins médicaux. Les médecins doivent discuter des bénéfices et des risques du traitement par Soliris avec les patients et leur fournir une brochure d'information et une carte de sécurité pour les patients (voir la notice pour une description).

Autres infections systémiques

En raison de son mécanisme d'action, le traitement par Soliris doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'infections systémiques actives. Les patients peuvent être plus sensibles aux infections, en particulier aux bactéries encapsulées. Il convient de fournir aux patients des informations tirées de la notice afin de les sensibiliser aux infections graves potentielles ainsi qu'à leurs signes et symptômes.

Réactions à la perfusion

L'administration de Soliris peut entraîner des réactions à la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris l'anaphylaxie), bien que les troubles du système immunitaire dans les 48 heures suivant l'administration de Soliris n'aient pas différé du traitement par placebo dans les études sur la PNH, l'aHUS et d'autres études menées avec Soliris. Dans les essais cliniques, aucun patient atteint de PNH ou d'aHUS n'a présenté de réaction à la perfusion qui a nécessité l'arrêt du traitement par Soliris. L'administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions graves à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré.

Immunogénicité

Des réponses anticorps peu fréquentes ont été détectées chez les patients traités par Soliris dans toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées par placebo sur la PNH, de faibles réponses en anticorps ont été rapportées avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle du placebo (4,8 %).

Chez les patients atteints de SHUa traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3/100 (3 %) par le test ECL Bridging Format. Chez 1/100 (1 %) des patients atteints de SHUa, les valeurs positives des anticorps neutralisants étaient faibles.

Aucune corrélation n'a été observée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.

Immunisation

Avant d'entamer le traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d'HPN et de SHUa commencent à se faire vacciner conformément aux directives actuelles en matière d'immunisation. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoques au moins deux semaines avant de recevoir Soliris, à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne l'emporte sur le risque de développer une infection à méningocoques. Les patients qui commencent un traitement par Soliris moins de 2 semaines après avoir reçu un vaccin antiméningococcique doivent recevoir un traitement antibiotique prophylactique approprié jusqu'à 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B, lorsqu'ils sont disponibles, sont recommandés pour prévenir les sérogroupes méningococciques communément pathogènes. (voir Infection à méningocoques).

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenzae et à pneumocoques, et doivent se conformer strictement aux recommandations nationales en matière de vaccination pour chaque groupe d'âge.

La vaccination peut activer davantage le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément, y compris la PNH et l'aHUS, peuvent présenter des signes et des symptômes accrus de leur maladie sous-jacente, tels que l'hémolyse (PNH) et l'AMT (aHUS). Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les symptômes de la maladie après la vaccination recommandée.

Traitement anticoagulant

Le traitement par Soliris ne doit pas modifier le traitement anticoagulant.

Surveillance biologique de la PNH

Les patients atteints de PNH doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'hémolyse intravasculaire, y compris les taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints de PNH recevant un traitement par Soliris doivent être surveillés de la même manière pour l'hémolyse intravasculaire en mesurant les taux de LDH, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose dans le cadre du schéma posologique recommandé de 14±2 jours pendant la phase d'entretien (jusqu'à tous les 12 jours).

Surveillance en laboratoire du SHUa

Les patients atteints de SHUa recevant un traitement par Soliris doivent être surveillés pour la microangiopathie thrombotique en mesurant la numération plaquettaire, la LDH sérique et la créatinine sérique, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose dans le cadre du schéma posologique recommandé de 14±2 jours pendant la phase d'entretien (jusqu'à tous les 12 jours).

Matériel pédagogique

Tous les médecins qui ont l'intention de prescrire Soliris doivent s'assurer qu'ils sont familiarisés avec le guide de prescription à l'usage des médecins. Les médecins doivent discuter des bénéfices et des risques du traitement par Soliris avec les patients et leur fournir une brochure d'information et une carte de sécurité pour les patients.

Les patients doivent être informés qu'en cas de fièvre, de maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent immédiatement consulter un médecin car ces signes peuvent indiquer une infection à méningocoques.

Excipients

Ce médicament contient 5 mmol de sodium par flacon. Il doit être pris en considération par les patients qui suivent un régime sodique contrôlé.

Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'une contraception adéquate pour prévenir la grossesse et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement par éculizumab doit être envisagée pour les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas d'études bien contrôlées chez les femmes enceintes traitées par l'éculizumab. Les données relatives à un nombre limité de grossesses exposées à l'éculizumab (moins de 300 issues de grossesse) indiquent qu'il n'y a pas de risque accru de malformation fœtale ou de toxicité fœto-néonatale. Toutefois, en raison du manque d'études bien contrôlées, des incertitudes subsistent. Par conséquent, il est recommandé de procéder à une analyse individuelle des risques et des bénéfices avant d'entamer un traitement par éculizumab chez les femmes enceintes et au cours de celui-ci. Si un tel traitement est jugé nécessaire pendant la grossesse, il est recommandé de surveiller étroitement la mère et le fœtus conformément aux directives locales.

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec l'éculizumab (voir section 5.3).

Les IgG humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire humaine, et l'éculizumab peut donc potentiellement provoquer une inhibition terminale du complément dans la circulation fœtale. Par conséquent, Soliris ne doit être administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu car les données limitées disponibles suggèrent que l'éculizumab n'est pas excrété dans le lait maternel humain. Toutefois, en raison des limites des données disponibles, les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique de la mère pour l'éculizumab et tout effet indésirable potentiel de l'éculizumab ou de l'affection maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune étude spécifique de l'éculizumab sur la fertilité n'a été menée.

Aucune étude d'interaction (avec d'autres médicaments et d'autres formes d'interaction) n'a été réalisée.

Biotransformation

Les anticorps humains subissent une digestion endocytotique dans les cellules du système réticulo-endothélial. L'éculizumab ne contient que des acides aminés naturels et n'a pas de métabolites actifs connus. Les anticorps humains sont principalement catabolisés par des enzymes lysosomales en petits peptides et en acides aminés.

Élimination

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer les voies d'excrétion/élimination hépatique, rénale, pulmonaire ou gastro-intestinale de Soliris. Dans des reins normaux, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration en raison de leur taille.

Paramètres pharmacocinétiques

Chez 40 patients atteints de PNH, un modèle à un compartiment a été utilisé pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après l'administration de doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen de 110,3 ± 17,9 ml/kg et la demi-vie d'élimination moyenne de 11,3 ± 3,4 jours. Sur la base de ces données, le délai d'obtention de l'état d'équilibre est d'environ 49 à 56 jours.

Chez les patients atteints de PNH, l'activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d'éculizumab et le maintien de concentrations minimales supérieures à ³ 35 microgrammes/ml entraîne un blocage essentiellement complet de l'activité hémolytique chez la majorité des patients atteints de PNH.

Une deuxième analyse pharmacocinétique de population avec un modèle standard à 1 compartiment a été réalisée sur les données pharmacocinétiques à doses multiples de 37 patients atteints d'aHUS ayant reçu le traitement recommandé par Soliris dans les études C08-002A/B et C08-003A/B. Dans ce modèle, la clairance de Soliris pour un patient aHUS typique pesant 70 kg était de 0,0139 L/h et le volume de distribution était de 5,6 L. La demi-vie d'élimination était de 297 h (environ 12,4 jours).

Le second modèle pharmacocinétique de population a été appliqué aux données pharmacocinétiques de doses multiples de 22 patients pédiatriques atteints de SHUa et recevant le traitement recommandé par Soliris dans le cadre de l'étude aHUS C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris dépendent du poids, ce qui constitue la base d'un schéma posologique basé sur la catégorie de poids chez les patients pédiatriques (voir section 4.2). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHUa étaient de 10,4, 5,3 et 2,2 ml/h pour un poids corporel de 70, 30 et 10 kg, respectivement, et les valeurs correspondantes du volume de distribution étaient de 5,23, 2,76 et 1,21 L, respectivement. La demi-vie d'élimination correspondante est restée pratiquement inchangée dans une fourchette de 349 à 378 h (environ 14,5 à 15,8 jours).

La clairance et la demi-vie de l'éculizumab ont également été évaluées lors d'échanges plasmatiques. L'échange plasmatique a entraîné une baisse d'environ 50 % des concentrations d'éculizumab après une intervention d'une heure et la demi-vie d'élimination de l'éculizumab a été réduite à 1,3 heure. Une dose supplémentaire est recommandée lorsque Soliris est administré à des patients atteints de SHUa recevant une perfusion ou un échange plasmatique (voir rubrique 4.2).

Tous les patients atteints de SHUa traités par Soliris selon les recommandations ont présenté une réduction rapide et durable de l'activité terminale du complément. Chez les patients atteints de SHUa, l'activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d'éculizumab et le maintien de concentrations minimales d'environ 50-100 microgrammes/ml entraîne un blocage essentiellement complet de l'activité terminale du complément chez tous les patients atteints de SHUa.

L'activité pharmacodynamique mesurée par des concentrations de C5 libre inférieures à 0,5 ug/ml est corrélée à un blocage essentiellement complet de l'activité terminale du complément chez les patients atteints de PNH et d'aHUS.

Populations particulières

HNP

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de Soliris dans des populations spéciales de patients atteints de PNH identifiées par le sexe, la race, l'âge (gériatrique) ou la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'éculizumab a été évaluée dans l'étude M07-005 incluant 7 patients pédiatriques atteints de PNH (âgés de 11 à moins de 18 ans).

Le poids était une covariable significative entraînant une clairance de l'éculizumab plus faible (0,0105 L/h) chez les patients adolescents. La posologie pour les patients pédiatriques de moins de 40 kg est basée sur les patients pédiatriques atteints de SHUa.

SHUa

La pharmacocinétique de Soliris a été étudiée chez des patients atteints de SHUa présentant un éventail d'insuffisances rénales et d'âges. Aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques n'a été observée dans ces sous-populations de patients atteints de SHUa.

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

La sécurité et l'efficacité de Soliris chez les patients atteints de PNH avec hémolyse ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines (C04-001). Des patients atteints de PNH ont également été traités par Soliris dans une étude à bras unique de 52 semaines (C04-002) et dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Les patients ont été vaccinés contre le méningocoque avant de recevoir Soliris. Dans toutes les études, la dose d'éculizumab était de 600 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 ± 2 jours plus tard, puis de 900 mg tous les 14 ± 2 jours pendant toute la durée de l'étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 25 à 45 minutes. Un registre observationnel non interventionnel chez des patients atteints de PNH (M07-001) a également été lancé pour caractériser l'histoire naturelle de la PNH chez les patients non traités et les résultats cliniques pendant le traitement par Soliris.

Dans l'étude C04-001 (TRIUMPH), les patients atteints de PNH ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 derniers mois, une confirmation par cytométrie de flux d'au moins 10 % de cellules PNH et une numération plaquettaire d'au moins 100 000/microlitre ont été randomisés entre Soliris (n = 43) et un placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont été soumis à une période d'observation initiale afin de confirmer la nécessité d'une transfusion de globules rouges et d'identifier la concentration d'hémoglobine (le "set-point") qui définirait la stabilisation de l'hémoglobine de chaque patient et les résultats de la transfusion. Le seuil d'hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dL chez les patients présentant des symptômes et inférieur ou égal à 7 g/dL chez les patients ne présentant pas de symptômes. Les principaux critères d'efficacité étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients ayant maintenu une concentration d'hémoglobine supérieure au seuil d'hémoglobine et évité toute transfusion de globules rouges pendant toute la période de 26 semaines) et le besoin de transfusion sanguine. La fatigue et la qualité de vie liée à la santé étaient des critères d'évaluation secondaires pertinents. L'hémolyse a été surveillée principalement par la mesure des taux sériques de LDH, et la proportion de GR PNH a été surveillée par cytométrie de flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques au début de l'étude ont continué à prendre ces médicaments. Les principales caractéristiques de base étaient équilibrées (voir tableau 2).

Dans l'étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints de PNH ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et au moins 30 000 plaquettes/microlitre ont reçu Soliris sur une période de 52 semaines. Les médicaments concomitants comprenaient des agents anti-thrombotiques chez 63% des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40% des patients. Les caractéristiques de base sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002

Dans l'étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p< 0,001) de l'hémolyse, ce qui a entraîné une amélioration de l'anémie, comme l'indiquent la stabilisation accrue de l'hémoglobine et la réduction du besoin de transfusions de globules rouges, par rapport aux patients traités par placebo (voir tableau 3). Ces effets ont été observés chez les patients appartenant à chacune des trois strates de transfusion de globules rouges avant l'étude (4 - 14 unités ; 15 - 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont fait état d'une diminution de la fatigue et d'une amélioration de leur qualité de vie liée à la santé. En raison de la taille de l'échantillon et de la durée de l'étude, les effets de Soliris sur les événements thrombotiques n'ont pas pu être déterminés. Dans l'étude SHEPHERD, 96 des 97 patients recrutés ont terminé l'étude (un patient est décédé à la suite d'un événement thrombotique). Une réduction de l'hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, a été maintenue pendant toute la durée du traitement et a permis d'éviter davantage de transfusions, de réduire le besoin de transfusion de globules rouges et de diminuer la fatigue. Voir le tableau 3.

Tableau 3 : Résultats de l'efficacité dans les études C04-001 et C04-002

* Les résultats de l'étude C04-002 se réfèrent à des comparaisons avant et après le traitement.

Parmi les 195 patients issus des études C04-001, C04-002 et d'autres études initiales, des patients atteints de PNH traités par Soliris ont été recrutés dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont présenté une réduction de l'hémolyse intravasculaire sur une durée totale d'exposition à Soliris allant de 10 à 54 mois. Il y a eu moins d'événements thrombotiques avec le traitement par Soliris qu'au cours de la même période avant le traitement. Toutefois, cette constatation a été faite dans le cadre d'essais cliniques non contrôlés.

Le registre de la PNH (M07-001) a été utilisé pour évaluer l'efficacité de Soliris chez des patients atteints de PNH sans antécédents de transfusion de globules rouges. Ces patients présentaient une activité élevée de la maladie, définie par une hémolyse élevée (LDH ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale) et la présence de symptômes cliniques associés : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine <100 g/l), événement vasculaire indésirable majeur (y compris thrombose), dysphagie ou troubles de l'érection.

Dans le registre PNH, on a observé chez les patients traités par Soliris une réduction de l'hémolyse et des symptômes associés. Après 6 mois, les patients traités par Soliris sans antécédents de transfusion de globules rouges présentaient des taux de LDH significativement (p<0,001) réduits (LDH médiane de 305 U/L ; tableau 4). En outre, 74 % des patients sans antécédents de transfusion et traités par Soliris ont connu des améliorations cliniquement significatives du score FACIT-Fatigue (c'est-à-dire une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % du score de fatigue EORTC (c'est-à-dire une diminution de 10 points ou plus).

Tableau 4 : Résultats de l'efficacité (taux de LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints de PNH sans antécédents transfusionnels dans l'étude M07-001

Le score FACIT-Fatigue est mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs les plus élevées indiquant une fatigue moindre.

Syndrome hémolytique et urémique atypique

Les données de 100 patients dans quatre études prospectives contrôlées, trois chez des adultes et des adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une chez des enfants et des adolescents (C10-003) et 30 patients dans une étude rétrospective (C09-001r) ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de Soliris dans le traitement du SHUa.

L'étude C08-002A/B était une étude prospective, contrôlée et ouverte qui a recruté des patients dans la phase précoce du SHU avec des preuves de manifestations cliniques de microangiopathie thrombotique avec une numération plaquettaire ≤ 150 x^109/L malgré une EP/PI, et une LDH et une créatinine sérique au-dessus des limites supérieures de la normale.

L'étude C08-003A/B était une étude prospective, contrôlée, ouverte, qui a recruté des patients atteints de SHU à plus long terme sans preuve apparente de manifestations cliniques de microangiopathie thrombotique et recevant une PE/PI chronique (≥1 traitement de PE/PI toutes les deux semaines et pas plus de 3 traitements de PE/PI/semaine pendant au moins 8 semaines avant la première dose). Les patients des deux études prospectives ont été traités par Soliris pendant 26 semaines et la plupart des patients ont participé à une étude d'extension ouverte à long terme. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d'ADAMTS-13 supérieur à 5 %.

Les patients ont été vaccinés contre le méningocoque avant de recevoir Soliris ou ont reçu un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu'à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris administrée aux patients adultes et adolescents atteints de SHU a été de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1 200 mg 7 ± 2 jours plus tard, puis de 1 200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant toute la durée de l'étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents pesant moins de 40 kg a été défini sur la base d'une simulation pharmacocinétique (PK) qui a identifié la dose et le schéma recommandés en fonction du poids corporel.

Les critères d'évaluation primaires comprenaient le changement de la numération plaquettaire par rapport à la ligne de base dans l'étude C08-002A/B et le statut sans événement de la microangiopathie thrombotique (MAT) dans l'étude C08-003A/B. Les critères d'évaluation supplémentaires comprenaient le taux d'intervention en cas d'AMT, la normalisation hématologique, la réponse complète à l'AMT, les changements dans la LDH, la fonction rénale et la qualité de vie. L'absence d'événements liés à l'AMM a été définie comme l'absence, pendant au moins 12 semaines, des événements suivants : diminution de la numération plaquettaire de plus de 25 % par rapport à la valeur initiale, EP/PI et nouvelle dialyse. Les interventions liées à l'AMM ont été définies comme une EP/PI ou une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie comme la normalisation de la numération plaquettaire et des taux de LDH pendant ≥2 mesures consécutives pendant ≥4 semaines. La réponse complète à l'AMM a été définie comme une normalisation hématologique et une réduction de ≥25% de la créatinine sérique soutenue par ≥ 2 mesures consécutives pendant ≥ 4 semaines.

Les caractéristiques de base sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B

Les patients de l'étude aHUS C08-002 A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. Après la fin de la période de traitement initiale de 26 semaines, la plupart des patients ont continué à recevoir Soliris en s'inscrivant à une étude d'extension. Dans l'étude C08-002A/B sur le SHUa, la durée médiane du traitement par Soliris a été d'environ 100 semaines (intervalle : 2 semaines à 145 semaines).

Une réduction de l'activité du complément terminal et une augmentation de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales ont été observées après le début du traitement par Soliris. Une réduction de l'activité du complément terminal a été observée dans tous les