VIDAZA® (azacitidine)

VIDAZA® est indiqué pour le traitement des patients adultes non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) présentant :

syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque intermédiaire-2 et à risque élevé selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS),
leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans trouble myéloprolifératif,
Leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec 20-30% de blastes et dysplasie multilignée, selon la classification de l'OMS,
Leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec > 30% de blastes de la moelle selon la classification de l'OMS, 30 % de blastes dans la moelle selon la classification de l'OMS

On croit que VIDAZA® exerce ses effets antinéoplasiques par de multiples mécanismes, dont la cytotoxicité sur les cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et l'hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de VIDAZA® peuvent résulter de mécanismes multiples, notamment l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, l'incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies d'endommagement de l'ADN. L'incorporation de VIDAZA® dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN-méthyltransférases, ce qui conduit à une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes méthylés de façon aberrante qui participent à la régulation du cycle cellulaire normal, à la différenciation et aux voies de mort peut entraîner la réexpression des gènes et la restauration des fonctions de suppression du cancer dans les cellules cancéreuses ; l'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité ou à d'autres activités de VIDAZA® pour les résultats cliniques n'a pas été établie.

• Int-2 et HR MDS, CMML, AML 20-30% : chapitre IV, remboursement conformément au paragraphe 5320000, par l'intermédiaire du Collège des médicaments orphelins, pendant 12 mois.
• LAM >30% : chapitre IV, remboursement selon le paragraphe 8690000, par l'intermédiaire d'eHealth

Le traitement par VIDAZA® doit être instauré et surveillé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication à base d'antiémétiques contre les nausées et les vomissements.

La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, pour tous les patients indépendamment des valeurs initiales des laboratoires d'hématologie, est de 75 mg/m² de surface corporelle, injectée par voie sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivie d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé de traiter les patients pendant au moins 6 cycles. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en retire un bénéfice ou jusqu'à la progression de la maladie.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute réponse/toxicité hématologique et toute toxicité rénale ; il peut être nécessaire de retarder le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme décrit ci-dessous.

Toxicité

Ajustement de la dose en raison d'une toxicité hématologique

La toxicité hématologique est définie comme la numération la plus basse atteinte au cours d'un cycle donné (nadir) si les plaquettes ≤ 50,0 x^109/l et/ou la CNA ≤ 1 x^109/l.

Les patients dont la numération sanguine de base n'est pas réduite (c.-à-d. WBC ≥ 3,0 x^109/l et NAN ≥ 1,5 x^109/l, et plaquettes ≥ 75,0 x^109/l avant le premier traitement.

Si une toxicité hématologique est observée après un traitement par VIDAZA®, le cycle suivant du traitement doit être retardé jusqu'à ce que la numération plaquettaire et la numération des anticorps aient récupéré. Si la récupération est obtenue dans les 14 jours, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Cependant, si la récupération n'est pas obtenue dans les 14 jours, la dose doit être réduite conformément au tableau suivant. Après modification de la dose, la durée du cycle doit revenir à 28 jours.

* Récupération = numération ≥ numération nadir + (0,5 x [numération de base - numération nadir])

Patients dont la numération sanguine de base est réduite (c'est-à-dire GB < 3,0 x^109/l ou NAN < 1,5 x^109/l ou plaquettes < 75,0 x^109/l) avant le premier traitement.

Après le traitement par VIDAZA®, si la diminution du nombre de globules blancs, de numérations globulaires anonymes ou de plaquettes par rapport à celle observée avant le traitement est ≤ 50 %, ou supérieure à 50 % mais avec une amélioration de la différenciation des lignées cellulaires, le cycle suivant ne doit pas être retardé et aucun ajustement de la dose ne doit être effectué.

Si la diminution du nombre de GB, de NAN ou de plaquettes est supérieure à 50 % par rapport à celle observée avant le traitement, sans amélioration de la différenciation de la lignée cellulaire, le cycle suivant de traitement par Vidaza® doit être retardé jusqu'à ce que la numération plaquettaire et le NAN se soient rétablis. Si la récupération est obtenue dans les 14 jours, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Cependant, si la récupération n'est pas obtenue dans les 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée. Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50 %, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤ 50 %, le traitement doit être retardé et la dose réduite conformément au tableau suivant :

* Récupération = numération ≥ numération nadir + (0,5 x [numération de base - numération nadir])

Après modification de la dose, la durée du cycle doit revenir à 28 jours.

Aucune étude formelle n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent être surveillés attentivement pour détecter les effets indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n'est recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les modifications ultérieures de la dose doivent être basées sur les valeurs des laboratoires d'hématologie. VIDAZA® est contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé.

VIDAZA® peut être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale sans ajustement initial de la dose. En cas de réduction inexpliquée du taux de bicarbonate sérique à moins de 20 mmol/l, la dose doit être réduite de 50 % au cours du cycle suivant. En cas d'élévation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN) à un niveau ≥ 2 fois supérieur aux valeurs de base et à la limite supérieure de la normale (LSN), le cycle suivant doit être retardé jusqu'à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à la ligne de base et la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle de traitement suivant.

D'après les données in vitro, le métabolisme de VIDAZA® ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyltransférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion-transférases (GST) ; les interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo sont donc jugées peu probables.

Il est peu probable que VIDAZA® ait des effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450.

Aucune étude clinique formelle sur les interactions médicamenteuses avec VIDAZA® n'a été menée.

Effets indésirables hématologiques

Les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment signalés (≥ 10 %) associés au traitement par VIDAZA® comprennent l'anémie, la thrombocytopénie, la neutropénie, la neutropénie fébrile et la leucopénie, et sont habituellement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue de ces événements est plus élevé au cours des deux premiers cycles, après quoi ils se produisent moins fréquemment chez les patients dont la fonction hématologique est rétablie. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été pris en charge par une surveillance systématique de la formule sanguine complète et le report de l'administration de VIDAZA® au cycle suivant, des antibiotiques prophylactiques et/ou un soutien par des facteurs de croissance (par exemple G-CSF) en cas de neutropénie et des transfusions en cas d'anémie ou de thrombocytopénie, selon les besoins.

Infections

La myélosuppression peut entraîner une neutropénie et un risque accru d'infection. Des effets indésirables graves tels que la septicémie, y compris la septicémie neutropénique, et la pneumonie ont été rapportés chez des patients recevant VIDAZA®, dont certains ont eu une issue fatale. Les infections peuvent être traitées par l'utilisation d'anti-infectieux et d'un facteur de croissance (par exemple G-CSF) pour la neutropénie.

Hémorragie

Des saignements peuvent survenir chez les patients recevant VIDAZA®. Des effets indésirables graves, tels que des hémorragies gastro-intestinales et des hémorragies intracrâniennes, ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de saignement, en particulier ceux qui présentent une thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves ont été signalées chez des patients recevant VIDAZA®. En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par VIDAZA® doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Effets indésirables sur la peau et le tissu sous-cutané

La majorité des effets indésirables cutanés et sous-cutanés ont été associés au site d'injection. Aucun de ces effets indésirables n'a entraîné l'arrêt du traitement par VIDAZA® ou une réduction de la dose de VIDAZA® dans les études pivots. La majorité des effets indésirables sont survenus au cours des deux premiers cycles et ont eu tendance à diminuer au cours des cycles suivants. Les effets indésirables sous-cutanés tels que l'éruption/inflammation/prurit au point d'injection, l'éruption, l'érythème et les lésions cutanées peuvent nécessiter une prise en charge avec des médicaments concomitants, tels que les antihistaminiques, les corticostéroïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ces réactions cutanées doivent être distinguées des infections des tissus mous, qui surviennent parfois au point d'injection. Des infections des tissus mous, y compris des cellulites et des fasciites nécrosantes dans de rares cas entraînant la mort, ont été rapportées avec VIDAZA® après la mise sur le marché.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les effets indésirables gastro-intestinaux associés au traitement par VIDAZA® les plus fréquemment signalés comprenaient la constipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces effets indésirables ont été traités de manière symptomatique avec des antiémétiques pour les nausées et les vomissements, des antidiarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ou des émollients pour la constipation.

Effets indésirables rénaux

Des anomalies rénales, allant d'une élévation de la créatinine sérique et d'une hématurie à une acidose tubulaire rénale, une insuffisance rénale et un décès, ont été signalées chez des patients traités par VIDAZA®.

Effets indésirables hépatiques

On a signalé des cas d'insuffisance hépatique, de coma hépatique progressif et de décès chez des patients dont la charge tumorale était importante en raison d'une maladie métastatique pendant le traitement par VIDAZA®.

Événements cardiaques

Les données d'un essai clinique permettant le recrutement de patients ayant des antécédents connus de maladies cardiovasculaires ou pulmonaires ont montré une augmentation statistiquement significative des événements cardiaques chez les patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée et traités par VIDAZA®.

Population âgée

On dispose de peu d'informations sur l'innocuité de VIDAZA® chez les patients âgés de ≥85 ans (14 [5,9 %] patients âgés de ≥85 ans dans l'étude AZA-AML-001).

Des tests de la fonction hépatique, de la créatinine sérique et du bicarbonate sérique doivent être effectués avant le début du traitement et avant chaque cycle de traitement ; des numérations globulaires complètes doivent être effectuées avant le début du traitement et si nécessaire pour surveiller la réponse et la toxicité, mais au minimum avant chaque cycle de traitement.

Référence : SmPC Vidaza® (azacitidine) dernière mise à jour 29/06/2017.

Numéro d'approbation de Celgene : BE-HEMA180006