Gazyvaro (obinutuzumab)

Patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de lymphome folliculaire (FL)

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Gazyvaro en association avec le chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de LLC non traitée antérieurement et présentant des comorbidités les rendant inaptes à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.

Lymphome folliculaire (FL)

Gazyvaro en association avec une chimiothérapie, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro chez les patients obtenant une réponse, pour le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé n'ayant jamais été traité.

Gazyvaro en association avec la bendamustine, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, est indiqué pour le traitement des patients atteints de FL qui n'ont pas répondu ou qui ont progressé pendant ou jusqu'à 6 mois après un traitement par rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab.

L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal recombinant anti-CD20 de type II, humanisé et glyco-ingénié, d'isotype IgG1. Il cible spécifiquement la boucle extracellulaire de l'antigène transmembranaire CD20 à la surface des lymphocytes B matures et pré-B malins et non malins, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux ou d'autres tissus normaux. La glyco-ingénierie de la partie Fc de l'obinutuzumab entraîne une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII des cellules effectrices immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes, par rapport aux anticorps n'ayant pas fait l'objet d'une glyco-ingénierie.

Gazyvaro dans la LLC :

• Dans la LLC pour les patients présentant des comorbidités les rendant inaptes à recevoir une dose complète de fludarabine.
• En association avec le chlorambucil
• A demander par le biais de formulaires papier ou de l'e-santé

Gazyvaro en FL :

• En FL pour les patients qui n'ont pas répondu ou qui ont progressé pendant ou jusqu'à 6 mois après un traitement par rituximab
• En association avec la bendamustine
• A demander via e-health

Gazyvaro doit être administré sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté et dans un environnement où des moyens de réanimation complets sont immédiatement disponibles.

Posologie

Prophylaxie et prémédication pour le syndrome de lyse tumorale (SLT)

Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 25 x 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 ml/min) sont considérés comme exposés au risque de SLT et doivent recevoir une prophylaxie. La prophylaxie doit consister en une hydratation adéquate et en l'administration d'uricostatiques (par exemple l'allopurinol) ou d'un traitement alternatif approprié tel que l'urate oxydase (par exemple la rasburicase), en commençant 12 à 24 heures avant le début de la perfusion de Gazyvaro, conformément à la pratique standard. Les patients doivent continuer à recevoir une prophylaxie répétée avant chaque perfusion suivante, si cela est jugé approprié.

Prophylaxie et prémédication pour les réactions liées à la perfusion (RLP)

La prémédication visant à réduire le risque de réactions liées à la perfusion est décrite dans le tableau 1. La prémédication aux corticostéroïdes est recommandée pour les patients atteints de FL et obligatoire pour les patients atteints de LLC lors du premier cycle (voir tableau 1). La prémédication pour les perfusions suivantes et les autres prémédications doivent être administrées comme décrit ci-dessous.

L'hypotension, en tant que symptôme des IRR, peut survenir pendant les perfusions intraveineuses de Gazyvaro. Par conséquent, l'interruption des traitements antihypertenseurs doit être envisagée pendant les 12 heures précédant et suivant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant la première heure suivant l'administration.

Dose

Leucémie lymphoïde chronique (LLC, en association avec le chlorambucil)

Pour les patients atteints de LLC, la dose recommandée de Gazyvaro en association avec le chlorambucil est indiquée dans le tableau 2.

Durée du traitement

Six cycles de traitement, chacun d'une durée de 28 jours.

Doses retardées ou oubliées

Si une dose prévue de Gazyvaro est oubliée, elle doit être administrée dès que possible ; n'attendez pas la prochaine dose prévue. L'intervalle de traitement prévu pour Gazyvaro doit être respecté entre les doses.

Lymphome folliculaire (FL, en association avec la bendamustine)

Pour les patients atteints de FL qui n'ont pas répondu ou qui ont progressé pendant ou jusqu'à 6 mois après un traitement par rituximab ou un traitement contenant du rituximab, la dose recommandée de Gazyvaro en association avec la bendamustine est indiquée dans le tableau 3.

Durée du traitement

Traitement d'induction d'environ six mois (six cycles de traitement par Gazyvaro, chacun d'une durée de 28 jours lorsqu'il est associé à la bendamustine) suivi d'un traitement d'entretien tous les deux mois pendant deux ans ou jusqu'à progression de la maladie (selon la première éventualité).

Doses retardées ou manquées

Si une dose prévue de Gazyvaro est oubliée, elle doit être administrée dès que possible ; ne l'omettez pas et n'attendez pas la prochaine dose prévue.

Si une toxicité survient avant le 8e jour du cycle 1 ou le 15e jour du cycle 1, nécessitant un report du traitement, ces doses doivent être administrées après la résolution de la toxicité. Dans ce cas, toutes les visites ultérieures et le début du cycle 2 seront décalés pour tenir compte du retard du cycle 1.

Pendant le traitement d'entretien, il convient de conserver le schéma posologique initial pour les doses suivantes.

En général, aucune réduction de la dose de Gazyvaro n'est recommandée.

Toxicité

Aucune réduction de la dose de Gazyvaro n'est recommandée en raison de toxicités.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été établies. Aucune recommandation de dose spécifique ne peut être faite.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] 30-89 ml/min). La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).

Interactions médicamenteuses

Aucune réduction de la dose de Gazyvaro due à des interactions médicamenteuses n'est recommandée.

Interactions médicament-alimentation

Cette information n'est pas disponible.

Réactions liées à la perfusion

Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) associés à une réaction liée à la perfusion étaient les suivants : nausées, vomissements, diarrhée, céphalées, vertiges, fatigue, frissons, pyrexie, hypotension, bouffées vasomotrices, hypertension, tachycardie, dyspnée et gêne thoracique. Des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation du larynx et de la gorge, respiration sifflante, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire ont également été rapportés.

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des RRI était plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil que dans le groupe rituximab plus chlorambucil. L'incidence des IRR a été de 65 % lors de la perfusion des 1 000 premiers mg de Gazyvaro (20 % des patients ont présenté un IRR de grade 3-4). Dans l'ensemble, 7 % des patients ont présenté un IRR entraînant l'arrêt du Gazyvaro. L'incidence des effets indésirables lors des perfusions suivantes était de 3 % lors de la deuxième dose de 1 000 mg et de 1 % par la suite. Aucun IRR de grade 3-5 n'a été rapporté après les premières perfusions de 1 000 mg du cycle 1.

Chez les patients ayant bénéficié des mesures recommandées pour la prévention des IRR, une diminution de l'incidence des IRR de tous grades a été observée. Les taux d'IRR de grade 3-4 (qui se sont produits chez relativement peu de patients) étaient similaires avant et après la mise en œuvre des mesures d'atténuation.

Lymphome non hodgkinien indolent, y compris le lymphome folliculaire

Des IRR de grade 3-4 ont été observés chez 12 % des patients. Au cours du cycle 1, l'incidence globale des IRR était plus élevée chez les patients recevant Gazyvaro plus chimiothérapie que chez les patients du bras comparateur. Chez les patients recevant Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des IRR était la plus élevée au jour 1 et diminuait progressivement avec les perfusions suivantes. Cette tendance à la baisse s'est poursuivie pendant le traitement d'entretien par Gazyvaro seul. Au-delà du cycle 1, l'incidence des IRR lors des perfusions suivantes était comparable entre le groupe Gazyvaro et le groupe comparateur. Au total, 3 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion entraînant l'arrêt du traitement par Gazyvaro.

Neutropénie et infections

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence de la neutropénie était plus élevée dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil (41%) que dans le bras rituximab plus chlorambucil, la neutropénie se résolvant spontanément ou avec l'utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes. L'incidence des infections a été de 38 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et de 37 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil (avec des événements de grade 3-5 rapportés dans 12 % et 14 %, respectivement, et des événements fatals rapportés dans < 1 % dans les deux groupes de traitement). Des cas de neutropénie prolongée (2 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 4 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) et de neutropénie tardive (16 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 12 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) ont également été rapportés.

Lymphome non hodgkinien indolent y compris le lymphome folliculaire

Dans le groupe Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies de grade 1-4 (50 %) était plus élevée que dans le groupe comparateur, avec un risque accru pendant la période d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies tardives était respectivement de 3 % et 7 %. L'incidence des infections était de 81% dans le groupe Gazyvaro plus chimiothérapie (avec des événements de grade 3-5 chez 22% des patients et des événements fatals chez 3% des patients). Les patients ayant reçu une prophylaxie par G-CSF ont eu un taux plus faible d'infections de grade 3-5.

Thrombocytopénie et événements hémorragiques

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence de la thrombocytopénie était plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (15 %) que dans le groupe rituximab plus chlorambucil, en particulier au cours du premier cycle. Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une thrombocytopénie aiguë (survenant dans les 24 heures suivant la perfusion de Gazyvaro). L'incidence globale des événements hémorragiques était similaire dans le groupe traité par Gazyvaro et dans le groupe traité par rituximab. Le nombre d'événements hémorragiques fatals était équilibré entre les deux groupes de traitement ; cependant, tous les événements survenus chez les patients traités par Gazyvaro ont été rapportés au cours du cycle 1. Une relation claire entre la thrombocytopénie et les événements hémorragiques n'a pas été établie.

Lymphome non hodgkinien indolent, y compris lymphome folliculaire

L'incidence de la thrombocytopénie était de 14 %. La thrombocytopénie est survenue plus fréquemment au cours du cycle 1 dans le groupe Gazyvaro plus chimiothérapie. La thrombocytopénie survenant pendant ou 24 heures après la fin de la perfusion (thrombocytopénie aiguë) a été plus fréquemment observée chez les patients du groupe Gazyvaro plus chimiothérapie que chez ceux du groupe comparateur. L'incidence des événements hémorragiques était similaire dans tous les groupes de traitement. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de grade 3-5 ont été observés chez 12 % et 5 % des patients, respectivement. Les événements hémorragiques fatals ont été observés chez moins de 1 % des patients ; aucun des événements indésirables fatals n'est survenu au cours du cycle 1.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro, principalement dans les LNHI. Dans les études pivots sur le LNHI, jusqu'à 1 % des patients ont subi une perforation gastro-intestinale.

Aggravation de troubles cardiaques préexistants

Des cas d'arythmie (comme la fibrillation auriculaire et la tachyarythmie), d'angine de poitrine, de syndrome coronarien aigu, d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque sont survenus lors du traitement par Gazyvaro. Ces événements peuvent survenir dans le cadre d'une IRR et peuvent être fatals.

Anomalies de laboratoire

Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], phosphatase alcaline) a été observée peu après la première perfusion de Gazyvaro.

La prise en charge des RRI peut nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la vitesse de perfusion ou l'arrêt du traitement par Gazyvaro, comme indiqué ci-dessous (voir également la rubrique 4.4).

-Grade 4 (menace vitale) : La perfusion doit être interrompue et le traitement doit être définitivement arrêté.

-Grade 3 (sévère) : La perfusion doit être temporairement interrompue et les symptômes traités. Dès la disparition des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit ne dépassant pas la moitié du débit précédent (le débit utilisé au moment où l'IRR s'est produit) et, si le patient ne présente pas de symptômes d'IRR, l'augmentation du débit de perfusion peut reprendre aux incréments et intervalles appropriés pour la dose de traitement (voir les tableaux 4 et 5). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose du jour 1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion du jour 1 peut être augmentée à nouveau jusqu'à 25 mg/h au bout d'une heure, mais pas plus.

La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement interrompu si le patient présente une deuxième fois un IRR de grade 3.

-Grade 1-2 (léger à modéré) : La vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution des symptômes et, si le patient ne présente aucun symptôme d'IRR, l'augmentation de la vitesse de perfusion peut reprendre aux paliers et intervalles appropriés pour la dose de traitement (voir tableaux 4 et 5). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose du jour 1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion du jour 1 peut être augmentée à nouveau jusqu'à 25 mg/h au bout d'une heure, mais pas plus.

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée, bien que des sous-études limitées d'interaction médicamenteuse aient été entreprises pour Gazyvaro avec la bendamustine et le chlorambucil.

Un risque d'interactions avec d'autres médicaments utilisés de manière concomitante ne peut être exclu.

Interactions pharmacocinétiques

L'obinutuzumab n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450), de l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT) et des transporteurs tels que la glycoprotéine P. Par conséquent, il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec Gazyvaro. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec des médicaments connus pour être métabolisés par ces systèmes enzymatiques.

L'administration concomitante de Gazyvaro n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine ou du chlorambucil. En outre, il n'y a pas eu d'effets apparents de la bendamustine ou du chlorambucil sur la pharmacocinétique du Gazyvaro.

Interactions pharmacodynamiques

La vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée pendant le traitement et jusqu'à la récupération des cellules B en raison de l'effet immunosuppresseur de l'obinutuzumab.

L'association de l'obinutuzumab avec le chlorambucil ou la bendamustine peut augmenter le risque de neutropénie.

• SmPC Gazyvaro - 26 octobre 2017
• www.riziv.fgov.be / www.inami.fgov.be