MabCampath

MabCampath est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour lesquels l'association chimiothérapeutique à base de fludarabine n'est pas appropriée.

L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 kappa issu du génie génétique, spécifique d'une glycoprotéine de surface cellulaire lymphocytaire de 21-28 kD (CD52) exprimée principalement à la surface des lymphocytes B et T normaux et malins du sang périphérique. L'alemtuzumab a été généré par l'insertion de six régions déterminant la complémentarité d'un anticorps monoclonal IgG2a de rat dans une molécule d'immunoglobuline IgG1 humaine. L'alemtuzumab provoque la lyse des lymphocytes en se liant à CD52, un antigène hautement exprimé et non modulateur présent à la surface de la plupart des lymphocytes B et T, ainsi que des monocytes, des thymocytes et des macrophages. L'anticorps agit sur la lyse des lymphocytes via la fixation du complément et la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. L'antigène a été trouvé sur un faible pourcentage (< 5 %) de granulocytes, mais pas sur les érythrocytes ou les plaquettes. L'alemtuzumab ne semble pas endommager les cellules souches hématopoïétiques ni les cellules progénitrices.

MÉDICAMENT

Depuis 2012, MabCampath (alemtuzumab) n'a plus d'autorisation de mise sur le marché en Europe. Toutefois, dans des cas très exceptionnels et urgents, le fabricant (Sanofi) peut encore fournir le médicament à des patients individuels via la procédure Urgent Situation(fagg.be) basée sur l'autorisation de mise sur le marché américaine.

MabCampath 10 mg/ml Médicament qui n'est plus autorisé. Information basée sur le SPC antérieur.
Chaque ampoule contient 30 mg d'alemtuzumab.

Médicament qui n'est plus autorisé.
Patient Access Program via Benelux Clinigen Group. Requests are done via email to benelux@clinigengroup.com.

MabCampath doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

Au cours de la première semaine de traitement, MabCampath doit être administré à des doses croissantes : 3 mg le jour 1, 10 mg le jour 2 et 30 mg le jour 3, en supposant que chaque dose soit bien tolérée. Par la suite, la dose recommandée est de 30 mg par jour, administrée 3 fois par semaine, un jour sur deux, jusqu'à un maximum de 12 semaines.

Chez la plupart des patients, l'augmentation de la dose à 30 mg peut être réalisée en 3 à 7 jours. Cependant, si des effets indésirables aigus modérés à sévères tels que hypotension, rigidité, fièvre, essoufflement, frissons, éruptions cutanées et bronchospasme (dont certains peuvent être dus à la libération de cytokines) surviennent aux doses de 3 mg ou 10 mg, ces doses doivent être répétées quotidiennement jusqu'à ce qu'elles soient bien tolérées avant de tenter une nouvelle augmentation de la dose (voir section 4.4 du RCP). La durée médiane du traitement a été de 11,7 semaines pour les patients en première intention et de 9,0 semaines pour les patients déjà traités.

Lorsqu'un patient répond à tous les critères cliniques et de laboratoire d'une réponse complète, MabCampath doit être arrêté et le patient doit être surveillé. Si l'état d'un patient s'améliore (c.-à-d. qu'il obtient une réponse partielle ou que sa maladie est stable) et qu'il atteint ensuite un plateau sans nouvelle amélioration pendant 4 semaines ou plus, MabCampath doit être interrompu et le patient doit être surveillé. Le traitement doit être interrompu s'il existe des signes de progression de la maladie.

Mode d'administration

La solution de MabCampath doit être préparée conformément aux instructions fournies dans la section 6.6. Toutes les doses doivent être administrées par perfusion intraveineuse sur une période d'environ 2 heures.

Aucune modification de la dose n'est recommandée en cas de lymphopénie sévère, compte tenu du mécanisme d'action de MabCampath.

Toxicité

En cas d'infection grave ou de toxicité hématologique sévère, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'événement. Il est recommandé d'interrompre MabCampath chez les patients dont le nombre de plaquettes tombe à < 25 000/µl ou dont le nombre absolu de neutrophiles (ANC) tombe à < 250/µl.

MabCampath peut être réintroduit après résolution de l'infection ou de la toxicité. MabCampath doit être arrêté définitivement en cas d'apparition d'une anémie ou d'une thrombocytopénie auto-immune. Le tableau suivant décrit la procédure recommandée pour la modification de la dose en cas d'apparition d'une toxicité hématologique pendant le traitement :

*Si l'intervalle entre les doses est de  7 jours, commencer le traitement avec MabCampath 3 mg et passer à 10 mg puis à 30 mg en fonction de la tolérance.

Populations particulières

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Les recommandations sont les mêmes que pour les adultes. Les patients doivent être surveillés attentivement (voir section 4.4 du RCP).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de MabCampath chez les enfants âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Aucune étude n'a été réalisée.

Aucune étude n'a été réalisée.

Bien qu'aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'ait été réalisée avec MabCampath, il n'existe pas d'interactions cliniquement significatives connues entre MabCampath et d'autres médicaments. MabCampath étant une protéine humanisée recombinante, on ne s'attend pas à ce qu'il y ait une interaction médicamenteuse médiée par le P450. Toutefois, il est recommandé de ne pas administrer MabCampath dans les trois semaines suivant l'administration d'autres agents chimiothérapeutiques.

Bien que cela n'ait pas été étudié, il est recommandé que les patients ne reçoivent pas de vaccins viraux vivants dans les 12 mois suivant le traitement par MabCampath. La capacité à générer une réponse humorale primaire ou anamnestique à tout vaccin n'a pas été étudiée.

Aucun n'a été mentionné.

Les effets indésirables aigus, qui peuvent survenir lors de l'augmentation initiale de la dose et dont certains peuvent être dus à la libération de cytokines, comprennent l'hypotension, les frissons/rigidités, la fièvre, l'essoufflement et les éruptions cutanées. Les autres réactions comprennent les nausées, l'urticaire, les vomissements, la fatigue, la dyspnée, les céphalées, le prurit, la diarrhée et le bronchospasme. La fréquence des réactions à la perfusion a été la plus élevée au cours de la première semaine de traitement et a diminué au cours de la deuxième ou de la troisième semaine de traitement, chez les patients traités par MabCampath à la fois en première intention et chez les patients déjà traités.

Si ces événements sont modérés ou graves, le traitement doit être poursuivi au même niveau qu'avant chaque augmentation de dose, avec une prémédication appropriée, jusqu'à ce que chaque dose soit bien tolérée. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours, MabCampath doit être réintroduit en augmentant progressivement la dose.

Une hypotension transitoire est survenue chez des patients recevant MabCampath. La prudence s'impose dans le traitement des patients souffrant de cardiopathie ischémique, d'angine de poitrine et/ou recevant un médicament antihypertenseur. Des infarctus du myocarde et des arrêts cardiaques ont été observés en association avec la perfusion de MabCampath dans cette population de patients.

L'évaluation et la surveillance continue de la fonction cardiaque (par exemple échocardiographie, fréquence cardiaque et poids corporel) doivent être envisagées chez les patients précédemment traités par des agents potentiellement cardiotoxiques. Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication à base de stéroïdes par voie orale ou intraveineuse 30 à 60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath pendant l'augmentation de la dose et lorsque cela est cliniquement indiqué. Les stéroïdes peuvent être interrompus, le cas échéant, une fois que l'augmentation de la dose a été réalisée. En outre, un antihistaminique oral, par exemple 50 mg de diphénhydramine, et un analgésique, par exemple 500 mg de paracétamol, peuvent être administrés.

En cas de persistance de réactions aiguës à la perfusion, la durée de perfusion peut être prolongée jusqu'à 8 heures à compter de la reconstitution de MabCampath en solution pour perfusion.

Une déplétion lymphocytaire profonde, effet pharmacologique attendu de MabCampath, se produit inévitablement et peut être prolongée. Le nombre de lymphocytes T CD4 et CD8 commence à augmenter entre les semaines 8 et 12 pendant le traitement et continue à se rétablir pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Chez les patients recevant MabCampath en première intention, le rétablissement du nombre de CD4+ à ≥200 cellules/μl s'est produit 6 mois après le traitement, cependant, 2 mois après le traitement, la médiane était de 183 cellules/µl. Chez les patients précédemment traités par MabCampath, le délai médian pour atteindre un taux de 200 cellules/µl est de 2 mois après la dernière perfusion de MabCampath, mais peut prendre plus de 12 mois pour se rapprocher des niveaux de pré-traitement. Cela peut prédisposer les patients aux infections opportunistes. Il est fortement recommandé d'administrer une prophylaxie anti-infectieuse (p. ex. triméthoprime/sulfaméthoxazole 1 comprimé deux fois par jour, 3 fois par semaine, ou autre prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) et un agent anti-herpès oral efficace, tel que le famciclovir, 250 mg deux fois par jour) pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la fin du traitement par MabCampath ou jusqu'à ce que la numération des CD4+ soit remontée à 200 cellules/µl ou plus, la date la plus tardive étant retenue.

Le traitement par plusieurs agents chimiothérapeutiques ou biologiques peut entraîner un risque accru de complications liées à l'infection.

En raison du risque de maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion (TAGVHD), il est recommandé que les patients traités par MabCampath reçoivent des produits sanguins irradiés.

Une virémie asymptomatique à cytomégalovirus (CMV) positive en laboratoire ne doit pas nécessairement être considérée comme une infection grave nécessitant l'interruption du traitement. Une évaluation clinique continue doit être effectuée pour détecter toute infection à CMV symptomatique pendant le traitement par MabCampath et pendant au moins deux mois après la fin du traitement.

Une neutropénie transitoire de grade 3 ou 4 survient très fréquemment au cours des semaines 5 à 8 suivant l'instauration du traitement. Une thrombocytopénie transitoire de grade 3 ou 4 survient très fréquemment au cours des deux premières semaines de traitement, puis commence à s'améliorer chez la plupart des patients. Une surveillance hématologique des patients est donc indiquée. En cas de toxicité hématologique sévère, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu'à ce que l'événement disparaisse. Le traitement peut être réintroduit après résolution de la toxicité hématologique (voir section 4.2). MabCampath doit être arrêté définitivement en cas d'apparition d'une anémie ou d'une thrombocytopénie auto-immune.

Des numérations sanguines complètes et des numérations plaquettaires doivent être réalisées à intervalles réguliers pendant le traitement par MabCampath et plus fréquemment chez les patients qui développent des cytopénies.

Il n'est pas proposé d'effectuer une surveillance régulière et systématique de l'expression de CD52 dans le cadre d'une pratique clinique de routine. Cependant, si un retraitement est envisagé, il peut être prudent de confirmer la présence de l'expression de CD52. Dans les données disponibles concernant les patients de première ligne traités par MabCampath, la perte de l'expression de CD52 n'a pas été observée au moment de la progression de la maladie ou du décès.

Les patients peuvent présenter des réactions allergiques ou d'hypersensibilité à MabCampath et aux anticorps monoclonaux murins ou chimériques.

Des médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité, ainsi que la préparation à la mise en place de mesures d'urgence en cas de réaction pendant l'administration sont nécessaires (voir section 4.2 du RCP).

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant le traitement par MabCampath (voir rubriques 4.6 et 5.3 du RCP).

Aucune étude ne s'est intéressée spécifiquement à l'effet de l'âge sur le devenir et la toxicité de MabCampath. En général, les patients âgés (plus de 65 ans) tolèrent moins bien les traitements cytotoxiques que les jeunes. La LLC étant fréquente dans cette tranche d'âge, ces patients doivent être surveillés attentivement (voir section 4.2 du RCP). Dans les études portant sur des patients en première intention ou déjà traités, aucune différence substantielle de sécurité et d'efficacité liée à l'âge n'a été observée ; toutefois, la taille des bases de données est limitée.

Prémédication appropriée: stéroïdes oraux ou intraveineux 30 à 60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath pendant l'escalade de dose et selon les indications cliniques. Les stéroïdes peuvent être interrompus, le cas échéant, une fois que l'augmentation de la dose a été réalisée. En outre, un antihistaminique oral, par exemple 50 mg de diphénhydramine, et un analgésique, par exemple 500 mg de paracétamol, peuvent être administrés. En cas de persistance de réactions aiguës à la perfusion, la durée de perfusion peut être prolongée jusqu'à 8 heures à compter de la reconstitution de MabCampath en solution pour perfusion.

Augmentation de la dose :

Chez la plupart des patients, l'augmentation de la dose à 30 mg peut être réalisée en 3 à 7 jours. Cependant, si des effets indésirables aigus modérés à sévères tels que hypotension, rigidité, fièvre, essoufflement, frissons, éruptions cutanées et bronchospasme (dont certains peuvent être dus à la libération de cytokines) surviennent aux doses de 3 mg ou 10 mg, ces doses doivent être répétées quotidiennement jusqu'à ce qu'elles soient bien tolérées avant de tenter une nouvelle escalade de dose (voir section 4.4 du RCP).

Surveillance hématologique : voir effets indésirables d'intérêt particulier.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de stéroïdes oraux ou intraveineux, d'un antihistaminique et d'un analgésique appropriés 30 à 60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath pendant l'augmentation de la dose et selon les indications cliniques par la suite (voir section 4.4 du RCP).

Médicaments concomitants

D'autres médicaments ne doivent pas être ajoutés à la solution pour perfusion de MabCampath ou perfusés simultanément par la même ligne intraveineuse (voir section 4.5 du RCP).

Prémédication

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de stéroïdes oraux ou intraveineux, d'un antihistaminique et d'un analgésique appropriés 30 à 60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath pendant l'augmentation de la dose et selon les indications cliniques par la suite (voir rubrique 4.4 du RCP).

Antibiotiques prophylactiques

Des antibiotiques et des antiviraux doivent être administrés systématiquement à tous les patients pendant et après le traitement (voir section 4.4 du RCP).

traitement (voir section 4.4 du RCP).

Patients atteints de LLC-B en première intention
L'innocuité et l'efficacité de MabCampath ont été évaluées dans le cadre d'un essai comparatif de phase 3, ouvert et randomisé, mené auprès de patients atteints de LLC-B en première intention (non traités antérieurement), de stade I à IV, nécessitant un traitement selon la méthode Rai (étude 4). MabCampath s'est avéré supérieur au chlorambucil selon le critère principal de survie sans progression (SSP).

Analyses cytogénétiques chez les patients atteints de LLC-B de première ligne :

Le profil cytogénétique de la LLC-B est de plus en plus reconnu comme fournissant des informations pronostiques importantes et pouvant prédire la réponse à certaines thérapies. Parmi les patients de première ligne (n=282) pour lesquels des données cytogénétiques de base (FISH) étaient disponibles dans l'étude 4, des aberrations chromosomiques ont été détectées dans 82% des cas, tandis qu'un caryotype normal a été détecté dans 18% des cas. Les aberrations chromosomiques ont été classées selon le modèle hiérarchique de Döhner. Chez les patients de première ligne, traités soit par MabCampath soit par le chlorambucil, 21 patients présentaient une délétion 17p, 54 patients une délétion 11q, 34 patients une trisomie 12, 51 patients un caryotype normal et 67 patients une seule délétion 13q.

L'ORR était supérieur chez les patients présentant une délétion 11q (87 % contre 29 % ; p<0,0001) ou une délétion 13q unique (91 % contre 62 % ; p=0,0087) traités par MabCampath par rapport au chlorambucil. Une tendance à l'amélioration de l'ORR a été observée chez les patients présentant une délétion 17p et traités par MabCampath (64 % contre 20 % ; p=0,0805).

Les rémissions complètes étaient également supérieures chez les patients présentant une seule délétion 13q et traités par MabCampath (27 % contre 0 % ; p = 0,0009). La SSP médiane était supérieure chez les patients présentant uniquement une délétion 13q et traités par MabCampath (24,4 mois contre 13,0 mois ; p = 0,0170 en fonction du stade de Rai). Une tendance à l'amélioration de la SSP a été observée chez les patients présentant une délétion 17p, une trisomie 12 et un caryotype normal, mais cette tendance n'est pas significative en raison de la petite taille de l'échantillon.

Patients atteints de LLC-B précédemment traités :

La détermination de l'efficacité de MabCampath est basée sur les taux de réponse globale et de survie.