VIDAZA® (azacitidine)

VIDAZA® is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met:

Myelodysplastische syndromen (MDS) met intermediair-2 en hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS),
Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met 10-29% mergblasten zonder myeloproliferatieve stoornis,
Acute myeloïde leukemie (AML) met 20-30% blasten en multi-lineage dysplasie, volgens de WHO-classificatie,
Acute myeloïde leukemie (AML) met >30% mergblasten volgens de WHO-classificatie

Aangenomen wordt dat VIDAZA® zijn antineoplastische effecten uitoefent door meerdere mechanismen, waaronder cytotoxiciteit op abnormale hematopoëtische cellen in het beenmerg en hypomethylering van het DNA. De cytotoxische effecten van VIDAZA® kunnen het gevolg zijn van meerdere mechanismen, waaronder remming van de DNA-, RNA- en eiwitsynthese, incorporatie in RNA en DNA en activering van DNA-beschadigingsroutes. Incorporatie van VIDAZA® in DNA resulteert in de inactivering van DNA-methyltransferasen, wat leidt tot hypomethylering van het DNA. DNA-hypomethylering van afwijkend gemethyleerde genen die betrokken zijn bij normale celcyclusregulatie, differentiatie en doodstrajecten kan resulteren in generexpressie en herstel van kankeronderdrukkende functies in kankercellen; het relatieve belang van DNA-hypomethylering versus cytotoxiciteit of andere activiteiten van VIDAZA® voor klinische resultaten is niet vastgesteld.

• Int-2 en HR MDS, CMML, AML 20-30%: hoofdstuk IV, vergoeding volgens paragraaf 5320000, via het College voor weesgeneesmiddelen, gedurende 12 maanden
• AML >30%: hoofdstuk IV, vergoeding volgens paragraaf 8690000, via eHealth

De behandeling met VIDAZA® moet worden gestart en gecontroleerd onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapeutische middelen. Patiënten moeten worden gepremediceerd met anti-emetica tegen misselijkheid en braken.

De aanbevolen startdosis voor de eerste behandelingscyclus, voor alle patiënten ongeacht de hematologische laboratoriumwaarden bij aanvang, is 75mg/m² lichaamsoppervlak, dagelijks subcutaan geïnjecteerd, gedurende 7 dagen, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen (28-daagse behandelingscyclus).

Het wordt aanbevolen patiënten minimaal 6 cycli te behandelen. De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft of tot progressie van de ziekte.

Patiënten moeten worden gecontroleerd op hematologische respons/toxiciteit en niertoxiciteit; uitstel van de start van de volgende cyclus of een dosisverlaging zoals hierna beschreven kan noodzakelijk zijn.

Toxiciteit

Dosisaanpassing vanwege hematologische toxiciteit

Hematologische toxiciteit wordt gedefinieerd als het laagste aantal dat in een bepaalde cyclus wordt bereikt (nadir) als trombocyten ≤ 50,0 x^109/l en/of ANC ≤ 1 x^109/l.

Patiënten zonder verlaagd basislijnbloedbeeld (d.w.z. WBC ≥ 3,0 x^109/l en ANC ≥ 1,5 x^109/l, en trombocyten ≥ 75,0 x^109/l vóór de eerste behandeling.

Als hematologische toxiciteit wordt waargenomen na behandeling met VIDAZA®, moet de volgende therapiecyclus worden uitgesteld totdat de trombocytentelling en het ANC zijn hersteld. Indien binnen 14 dagen herstel optreedt, is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Als echter binnen 14 dagen geen herstel is bereikt, moet de dosis volgens onderstaande tabel worden verlaagd. Na dosisaanpassingen moet de cyclusduur terugkeren naar 28 dagen.

* Herstel = aantal ≥ nadir aantal + (0,5 x [basislijn aantal - nadir aantal])

Patiënten met verlaagde bloedwaarden bij de uitgangswaarde (d.w.z. WBC < 3,0 x^109/l of ANC < 1,5 x^109/l of trombocyten < 75,0 x^109/l vóór de eerste behandeling

Als na de behandeling met VIDAZA® de daling van het WBC of ANC of trombocyten ten opzichte van vóór de behandeling ≤ 50% is, of groter dan 50% maar met een verbetering in de differentiatie van een cellijn, mag de volgende cyclus niet worden uitgesteld en mag de dosis niet worden aangepast.

Als de afname van WBC of ANC of trombocyten groter is dan 50% ten opzichte van de afname voorafgaand aan de behandeling, zonder verbetering in de differentiatie van de cellijnen, moet de volgende cyclus van de behandeling met Vidaza® worden uitgesteld totdat de trombocytentelling en het ANC zijn hersteld. Als binnen 14 dagen herstel optreedt, is geen dosisaanpassing nodig. Als echter binnen 14 dagen geen herstel is opgetreden, moet de cellulariteit van het beenmerg worden bepaald. Als de beenmergcellulariteit > 50 % is, mag de dosis niet worden aangepast. Als de beenmergcellulariteit ≤ 50 % is, moet de behandeling worden uitgesteld en de dosis worden verlaagd volgens de onderstaande tabel:

* Herstel = telling ≥ nadir telling + (0,5 x [basislijntelling - nadir telling])

Na dosisaanpassingen moet de cyclusduur terugkeren naar 28 dagen.

Er zijn geen formele onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen. Er wordt geen specifieke aanpassing van de startdosis aanbevolen voor patiënten met leverfunctiestoornissen vóór aanvang van de behandeling; latere aanpassingen van de dosis moeten worden gebaseerd op hematologische laboratoriumwaarden. VIDAZA® is gecontra-indiceerd bij patiënten met vergevorderde kwaadaardige levertumoren.

VIDAZA® kan worden toegediend aan patiënten met een nierfunctiestoornis zonder initiële dosisaanpassing. Als onverklaarde verlagingen van de serumbicarbonaatspiegels tot minder dan 20 mmol/l optreden, moet de dosis bij de volgende cyclus met 50% worden verlaagd. Als onverklaarbare verhogingen van serumcreatinine of bloedureumstikstof (BUN) tot ≥ 2-maal boven de basislijnwaarden en boven de bovengrens van normaal (ULN) optreden, moet de volgende cyclus worden uitgesteld totdat de waarden terugkeren naar normaal of basislijn en moet de dosis bij de volgende behandelingscyclus met 50% worden verlaagd.

Op basis van in vitro gegevens lijkt het metabolisme van VIDAZA® niet te worden gemedieerd door cytochroom P450-isoenzymen (CYP's), UDP-glucuronosyltransferasen (UGT's), sulfotransferasen (SULT's) en glutathiontransferasen (GST's); interacties met betrekking tot deze metaboliserende enzymen in vivo worden daarom als onwaarschijnlijk beschouwd.

Klinisch significante remmende of inductieve effecten van VIDAZA® op cytochroom P450-enzymen zijn onwaarschijnlijk.

Er zijn geen formele klinische geneesmiddeleninteractiestudies met VIDAZA® uitgevoerd.

Hematologische bijwerkingen

De meest gemelde (≥ 10%) hematologische bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met VIDAZA® omvatten anemie, trombocytopenie, neutropenie, febriele neutropenie en leukopenie, en waren meestal graad 3 of 4. Er is een groter risico dat deze voorvallen optreden tijdens de eerste 2 cycli, waarna ze minder vaak optreden bij patiënten met herstel van de hematologische functie. De meeste hematologische bijwerkingen werden behandeld door routinematige controle van volledige bloedtellingen en uitstel van de toediening van VIDAZA® in de volgende cyclus, profylactische antibiotica en/of ondersteuning met groeifactoren (bijv. G-CSF) voor neutropenie en transfusies voor anemie of trombocytopenie indien nodig.

Infecties

Myelosuppressie kan leiden tot neutropenie en een verhoogd risico op infecties. Ernstige bijwerkingen zoals sepsis, inclusief neutropene sepsis, en pneumonie werden gemeld bij patiënten die VIDAZA® kregen, sommige met fatale afloop. Infecties kunnen worden behandeld met het gebruik van anti-infectiva plus ondersteuning met groeifactoren (bijv. G-CSF) voor neutropenie.

Bloedingen

Bij patiënten die VIDAZA® krijgen, kunnen bloedingen optreden. Ernstige bijwerkingen zoals gastro-intestinale bloedingen en intracraniële bloedingen zijn gemeld. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bloedingen, met name patiënten met reeds bestaande of aan de behandeling gerelateerde trombocytopenie.

Overgevoeligheid

Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die VIDAZA® kregen. In geval van een anafylactische reactie moet de behandeling met VIDAZA® onmiddellijk worden gestaakt en moet een passende symptomatische behandeling worden gestart.

Bijwerkingen van huid en subcutaan weefsel

De meeste huid- en subcutane bijwerkingen werden geassocieerd met de injectieplaats. Geen van deze bijwerkingen leidde tot stopzetting van VIDAZA® of verlaging van de dosis VIDAZA® in de centrale studies. De meeste bijwerkingen traden op tijdens de eerste 2 cycli en namen af met de volgende cycli. Subcutane bijwerkingen zoals injectieplaatsuitslag/ontsteking/pruritus, huiduitslag, erytheem en huidlaesie kunnen behandeling vereisen met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, zoals antihistaminica, corticosteroïden en niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's). Deze cutane reacties moeten onderscheiden worden van infecties van weke delen, die soms voorkomen op de injectieplaats. Na het in de handel brengen zijn met VIDAZA® infecties van weke delen gemeld, waaronder cellulitis en necrotiserende fasciitis in zeldzame gevallen die tot de dood hebben geleid.

Gastro-intestinale bijwerkingen

De meest gemelde gastro-intestinale bijwerkingen in verband met de behandeling met VIDAZA® omvatten constipatie, diarree, misselijkheid en braken. Deze bijwerkingen werden symptomatisch behandeld met anti-emetica voor misselijkheid en braken; anti-diarreemiddelen voor diarree, en laxeermiddelen en/of ontlastingverzachters voor constipatie.

Nierbijwerkingen

Nierafwijkingen, variërend van verhoogde serumcreatinine en hematurie tot niertubullaire acidose, nierfalen en overlijden, werden gemeld bij patiënten die met VIDAZA® werden behandeld.

Leverbijwerkingen

Bij patiënten met uitgebreide tumorlast als gevolg van metastatische ziekte zijn leverinsufficiëntie, progressief levercoma en overlijden gemeld tijdens de behandeling met VIDAZA®.

Cardiale voorvallen

Gegevens van een klinische studie waarbij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of longziekten konden worden ingeschreven, toonden een statistisch significante toename van cardiale voorvallen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld met VIDAZA®.

Oudere patiënten

Er is beperkte veiligheidsinformatie beschikbaar over VIDAZA® bij patiënten ≥85 jaar (met 14 [5,9%] patiënten ≥85 jaar in het AZA-AML-001-onderzoek).

Leverfunctietests, serumcreatinine en serumbicarbonaat moeten worden bepaald voorafgaand aan het begin van de behandeling en voorafgaand aan elke behandelingscyclus; Volledige bloedtellingen moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan het begin van de behandeling en indien nodig om de respons en toxiciteit te controleren, maar ten minste voorafgaand aan elke behandelingscyclus.

Referentie: SmPC Vidaza® (azacitidine) laatste update 29/06/2017

Goedkeuringsnummer Celgene: BE-HEMA180006