Gerichte Therapie

Gerichte therapie is een vorm van kankerbehandeling waarbij medicijnen worden gebruikt om bepaalde typen kankercellen nauwkeurig te identificeren en aan te vallen. Kanker begint wanneer bepaalde genen in gezonde cellen veranderen en abnormaal worden door mutaties. Genen vertellen cellen hoe ze eiwitten moeten maken. Als bepaalde genen gemuteerd raken, veranderen ook de bijbehorende eiwitten, waardoor ze disfunctioneren. Als gevolg van deze eiwitdisfuncties delen kankercellen zich te veel, te snel of leven ze langer dan normaal. Dit resulteert in de vorming van een tumormassa of een teveel aan kwaadaardige cellen in het bloed of beenmerg.

Om doelgerichte therapieën te ontwikkelen, proberen onderzoekers de specifieke genetische veranderingen te identificeren die kankercellen helpen om te groeien, zich te delen en te overleven (het doelwit van het geneesmiddel). Idealiter is zo'n geneesmiddel alleen aanwezig in kankercellen en niet in gezonde cellen. Zodra onderzoekers een dergelijk doelwit hebben geïdentificeerd, kunnen geneesmiddelen worden ontwikkeld die dit doelwit specifiek aanvallen.

Gezien hun gerichte werkingsmechanisme zijn gerichte geneesmiddelen over het algemeen minder toxisch dan chemotherapie. Deze middelen hebben echter nog steeds bijwerkingen. De aard en de ernst van de bijwerkingen variëren van persoon tot persoon en zijn afhankelijk van het medicijn dat wordt gegeven. Sommige mensen hebben geen bijwerkingen, terwijl anderen een aanzienlijke toxiciteit kunnen ervaren.

Een belangrijke groep gerichte therapieën bestaat uit tyrosinekinaseremmers (TKI's). Dit type geneesmiddelen onderbreekt het proces dat regelt hoe cellen groeien en zich delen. Bij dit proces zijn enzymen (tyrosinekinases) betrokken die aan- of uitgezet kunnen worden door de binding van groeifactoren. Normale tyrosinekinases worden op een gecontroleerde manier in- en uitgeschakeld. Door bepaalde mutaties kan dit mechanisme echter verstoord raken, waardoor een tyrosinekinase constant geactiveerd wordt. Een goed voorbeeld hiervan is het fusie-eiwit BCR-ABL dat gevormd wordt bij patiënten met chronische myeloïde leukemie. Om dit fusie-eiwit specifiek te blokkeren zijn verschillende TKI's ontwikkeld (bijvoorbeeld imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, bosutinib).

Een ander voorbeeld van TKI's met een belangrijke rol in hematologische maligniteiten zijn remmers van Brutons tyrosinekinase (BTK) (bijv. ibrutinib, zanubrutinib, acalabrutinib). B-lymfocyten zijn een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem en vormen de oorsprongscel voor een groot aantal hematologische maligniteiten. Wanneer een antigeen bindt aan een receptor op een B-lymfocyt, wordt de signaalroute van de B-celreceptor (BCR) geactiveerd. BTK is een enzym met een cruciale rol in de activering van deze signaalroute. Door BTK te blokkeren kan de BCR signalering worden verstoord, waardoor de groei en proliferatie van kankercellen wordt geblokkeerd.

Apoptose verwijst naar het georkestreerde proces van celdood als reactie op bepaalde triggers. Het is een belangrijk proces om de celpopulaties in weefsels in stand te houden en maakt de eliminatie van beschadigde of defecte cellen mogelijk. Bij kanker kunnen eiwitten die betrokken zijn bij dit proces disfunctioneel worden, waardoor de trigger om af te sterven wegvalt. Een goed voorbeeld van zo'n eiwit is BCL-2, dat apoptose remt. Inzichten in de rol van dit eiwit vormden de basis voor onderzoekers om gerichte geneesmiddelen te ontwikkelen die BCL-2 remmen (bijvoorbeeld venetoclax). Door BCL-2 te remmen, wordt de onderbreking van het apoptoseproces opgeheven, waardoor de celdood in kankercellen wordt geïnduceerd.

Andere vormen van 'gerichte therapieën' zijn monoklonale antilichamen, immunomodulerende middelen, immuuncheckpointremmers, proteasoomremmers, antilichaam-drugconjugaten (ADC) en bispecifieke antilichamen. Deze behandelingen worden meer gedetailleerd besproken op aparte pagina's.